“3D打印將給幾乎所有產(chǎn)品的制造方式帶來革命性變化。”前美國總統(tǒng)貝拉克·侯賽因·奧巴馬曾這樣說過，可時至今日，奧巴馬已經(jīng)卸任兩年了，3D打印的革新依然還在路上。

3D打印行業(yè)的發(fā)展，不如預期般美好。尤其是在長周期高壁壘的醫(yī)療行業(yè)中，應用設想可以包裝得包羅萬象，但是臨床落地之路卻只能抽絲剝繭，經(jīng)歷漫長的過程。

那么3D打印在醫(yī)療行業(yè)究竟到了什么階段呢？動脈網(wǎng)通過盤點海外發(fā)展情況和采訪國內(nèi)業(yè)內(nèi)人士了解整個行業(yè)發(fā)展狀況。

3D打印技術的發(fā)展曲線印證不如預期

世界著名的研究機構Gartner曾在2017年勾勒出3D打印技術的發(fā)展曲線，通過這個曲線和Gartner當初得出的數(shù)據(jù)，便可以驗證出3D打印技術在醫(yī)療應用中發(fā)展的快慢。

按照技術曲線分析：

2017年，處于過熱期3D打印醫(yī)療設備應該在2年-5年期間迎來成熟期；

2017年，處于萌芽期的3D生物打印用于生命科學研究將在5年-10年期間迎來成熟期；

3D打印髖關節(jié)、膝關節(jié)植入物在2017年還處于萌芽期，也將在2年-5年期間達到成熟期；

3D打印牙科產(chǎn)品則處于穩(wěn)步爬升恢復期。

綜合國內(nèi)外情況來看，這個曲線都是比較超前的，目前整個市場從事3D打印醫(yī)療應用的企業(yè)比較小而散，從事3D打印醫(yī)療應用的公司不超過100家，還遠未到達成熟期，無論是FDA還是CFDA都還沒有出臺醫(yī)療器械的標準文件。

從具體的數(shù)字來印證也可以發(fā)現(xiàn)3D打印在醫(yī)療應用的發(fā)展未達預期。Gartner曾發(fā)布報告《2016--2019 3D打印顛覆醫(yī)療和制造業(yè)》，2019已經(jīng)過去兩個多月，正好是用來檢驗3D打印發(fā)展的時間節(jié)點。

報告中預測，到2019年，超過35％的外科手術中，3D打印將成為關鍵工具，需要在身體內(nèi)部和周圍放置假肢和植入裝置（包括合成器官），有30%的醫(yī)療植入物和醫(yī)療設備將是3D打印的。到2019年，技術和材料創(chuàng)新將導致10％的藥品使用3D打印機生產(chǎn)。報告還預測在2016年，企業(yè)級3D打印機的成本將低于2,000美元。2019年，發(fā)達國家10%的人口將使用3D打印生產(chǎn)的醫(yī)療器械。

顯然，這些想法對于2019來說有點超前。

在2019年，GE推出的3D打印機ATLAS 3D打印機是不可能以低于2000美元的價格買到的，而定制化鈦合金植入物也非常昂貴，成本在5000-7000美元間。

在生物組織打印方面，報告預測，3D生物打印技術(將3D打印技術用于生產(chǎn)活體組織和器官的醫(yī)學應用)發(fā)展如此之快，到2016年，它將引發(fā)一場關于使用3D打印技術的重大倫理辯論。

生物組織替代明顯尚未實現(xiàn)，但是也有3D打印眼角膜等進展，但是3D打印的眼角膜，目前還在安全測試中，尚未應用到人體移植。

雖然很多預測出現(xiàn)未達預期，但是這并不意味著3D打印的失敗。一方面預測未來出現(xiàn)偏差；除此之外，預測中大的方向并未偏移，3D打印應用醫(yī)療中，最成熟的領域的確是在齒科，而髖關節(jié)、膝關節(jié)植入物更是多款產(chǎn)品獲得FDA批準。在國外，3D打印臨床應用到底如何，動脈網(wǎng)進行了總結。

3D打印藥物只有一種獲批，顛覆尚早

3D打印在醫(yī)療領域的應用大致可以分為3D打印藥物、3D打印植入物、3D打印生物組織等幾個主要領域。本文將主要通過這幾個方式進行總結。

3D打印藥物是被看好的領域，但是比起其他領域3D打印的進展，3D打印藥物的雨點較小。

3D打印被看作是有希望徹底顛覆整個制藥行業(yè)的技術，提供個性化藥物。例如，它有潛力產(chǎn)生獨特的劑型，具有傳統(tǒng)劑型無法實現(xiàn)的特征，例如活性成分的瞬間崩解和其他復雜的藥物釋放情況。

當然，也可以提供個性化的藥物。例如，兒童可能需要常規(guī)可用劑量之外的特殊或較小劑量；老年人可能由于某些疾病或服用多種藥物而產(chǎn)生各種生理或代謝狀況，這可能需要不斷改變劑量或劑型。或者將某些藥物組合成一“多效藥片”，修改3D數(shù)字設計來控制藥物產(chǎn)品的性能比修改物理設備或工藝更容易。

3D打印藥物也可以用于生產(chǎn)量產(chǎn)較少的孤兒藥。2017年12月，3D打印藥物公司Aprecia和Cycle Pharmaceuticals宣布合作，利用ZipDose技術開發(fā)和銷售用于孤兒（罕見）疾病的藥片。

近十年來，3D打印技術已被用于生產(chǎn)醫(yī)療設備，約有200種經(jīng)FDA批準的3D打印設備可根據(jù)患者的解剖結構進行定制生產(chǎn)醫(yī)療設備。但是目前只有一款3D打印藥物獲得FDA審批。

目前經(jīng)過FDA批準的3D打印藥物也只有一種名為Spritam的藥。Spritam?用于治療癲癇，其設計使得大劑量的活性成分（1000 mg左乙拉西坦）在喝了一小口水后幾秒鐘內(nèi)崩解。

不過，F(xiàn)DA發(fā)言人Jeremy Kahn也表示過：目前，有超過12家藥品制造商正式或非正式地與FDA的藥物評估和研究中心就使用3D打印制造藥物進行接觸。

目前在國外主要從事3D打印藥物的公司有 Aprecia Pharmaceutic，成立于2003年， Aprecia Pharmaceuticals的主營業(yè)務依然是制藥，提供多種藥物。其中包括利用3D打印生產(chǎn)的治療癲癇的藥物Spritam。累計融資1.58億美元。

Aprecia Pharmaceutica獨有的技術平臺ZipDose?采用獨家的3D打印技術，使用水狀液體將多層粉末粘合在一起，可以解決很多問題。通過以快速崩解的形式提供高劑量藥物，ZipDose可以提高患者依從性和吞咽困難的困難。

ZipDose技術是一個平臺，從這個意義上說，該配方方法適用于范圍廣泛的化合物，包括小分子和大分子。Aprecia的ZipDose技術平臺將材料科學與粉狀液3D打印獨特的功能相結合，制定、開發(fā)和制造高劑量快熔體藥物產(chǎn)品。ZipDose formula ators通過仔細的初步評估，已經(jīng)識別出超過150種可能與平臺兼容的化合物。

3D打印生物組織：突圍之處

3D生物組織打印這項技術一旦成熟，將擁有巨大的應用空間，它可以用于臨床實驗中，減少動物實驗的需求；它還有助于識別藥物的副作用，并讓經(jīng)過驗證的安全劑量用于人類；也可以用于器官移植和修復，為患者提供基于個性化的生物組織。

與其他組織制作技術相比，3D生物打印技術的優(yōu)勢包括:制作解剖學上正確的形狀、制作多孔結構、使用多種細胞類型、控制生長因子和基因的傳遞。需要克服的最大挑戰(zhàn)之一包括降低打印技術的分辨率，使組織和器官的血管化成為可能。

當然除了需要攻破技術難題以外，倫理和道德同樣也是3D生物組織打印應用的難題。在3D生物組織打印方面，主要有Ultimaker和Organovo、Cellink這些公司在從事。

Organovo致力于研發(fā)3D打印肝臟技術。Organovo率先開發(fā)3D生物打印組織，旨在治療一系列嚴重的成人和兒科肝病，最初專注于肝病。

目前的產(chǎn)品中，Organovo公司的ExVive?3D生物打印人體肝臟組織模型是使用專有的3D生物打印技術創(chuàng)建的。所得到的組織包含精確的和可重復的結構，可以保持完全的功能和穩(wěn)定長達28天。

ExVive?人體腎組織是一種全人3D生物打印組織，由極化的原發(fā)性腎近端小管上皮細胞(RPTECs)頂端層組成，由富含iv型膠原的原發(fā)性腎成纖維細胞和內(nèi)皮細胞間質(zhì)界面支撐。

ExVive?預計用于臨床試驗中，通過Organovo的臨床前體外試驗服務，可以獲得ExVive?3D生物沖洗肝臟模型，作為體外和臨床前(non-GLP)動物試驗的補充，提供預測肝臟組織特異性毒性標記物評估。

它解決的痛點在于隨著腎毒性在藥物開發(fā)管道中越來越受關注，并且腎近端小管是腎毒性的主要部位。常規(guī)的臨床前腎臟測定，例如體外細胞培養(yǎng)和動物模型，由于功能受限或物種特異性變異，常常不能準確地模擬藥物反應中所見的器官毒性的復雜性。

Cellink則是致力于開發(fā)生物組織打印的“墨水”。 Cellink開發(fā)出第一個通用生物芯片，可與任何3D生物打印系統(tǒng)中的任何細胞類型兼容。Cellink成立于2016年1月，僅僅用了10個月就完成IPO。

創(chuàng)始人Gatenholm于2016年創(chuàng)立Cellink時，他試圖與3D打印公司或生物打印公司合作，但沒有人想與這樣的早期公司合作。

因此，Cellink決定開發(fā)自己的高性價比移動打印機系列。Cellink現(xiàn)在為客戶提供完整的3D生物打印包解決方案，主要包括學術機構和制藥公司。全球至少有500實驗室使用該公司的產(chǎn)品。

Cellink的商業(yè)模式與傳統(tǒng)的打印機制造商相似：通過銷售印刷技術促進其墨水的銷售。其他瑞典增材制造公司也選擇采用相同的策略。

在這個領域，同樣有巨頭進入，例如GE。GE Healthcare也支持開發(fā)新型生物墨水材料和生物打印儀器。但是，據(jù)GE Healthcare Life Sciences生物過程戰(zhàn)略解決方案負責人William Whitford表示，GE對旨在改善和簡化3D生物打印過程的外圍技術非常感興趣，包括成像分析和數(shù)據(jù)管理工具。

William Whitford說:“想象一下，你已經(jīng)打印了一系列的有機化合物，想看看它們?nèi)绾螒獙δ承┗瘜W或生物挑戰(zhàn)。我們支持開發(fā)高功率顯微鏡，讓你能夠詳細追蹤這些反應?！?/p>

此外，GE Healthcare長期以來一直對以數(shù)字格式存儲、處理和傳輸醫(yī)學圖像感興趣。Whitford指出:“許多3D生物打印對象都是非?；A的，但它們正變得越來越復雜，因為我們正在進入多材料、多模式生物打印，這需要復雜的模型構建和打印機控制。GE Healthcare正在支持3D生物打印領域開發(fā)數(shù)字建模和數(shù)據(jù)管理工具?！?/p>

GE也曾在2016收購Arcam AB公司的股份。進一步鞏固GE在3D打印領域的地位。當然這次收購不止于應用醫(yī)療，還涉及航空、電子、發(fā)電等其他領域。

多款3D打印植入物獲批，巨頭已經(jīng)入場

在骨科植入物市場，F(xiàn)DA已經(jīng)批準了超過35種3D打印植入物。FDA在2018年1月發(fā)布了3D打印醫(yī)療器械指南草案，征求公眾反饋，其中就是主要針對植入物。動脈網(wǎng)盤點了主要的產(chǎn)品。

3D打印在骨科有發(fā)展?jié)摿Φ脑蛟谟?，傳統(tǒng)制造方法對于大規(guī)模生產(chǎn)來說仍然較便宜。然而，3D打印的成本對于小批量生產(chǎn)來說具有競爭力。

而且隨著精準醫(yī)療的發(fā)展，骨科植入物將越來越個性化。對于小尺寸標準植入物或假肢，尤其是用于脊柱，牙齒或顱面疾病的假體，尤其如此。自定義打印3D對象的成本很低，這對于生產(chǎn)量低或生產(chǎn)高度復雜或需要頻繁修改的零件或產(chǎn)品的公司尤其有利。

雖然現(xiàn)在3D打印鈦合金植入物還沒有做到很便宜，3D打印在幫助脊柱疾病患者方面發(fā)揮了重要作用，而3D打印脊柱植入部門最著名的公司之一就是Stryker。該醫(yī)療器械公司于2016年首次推出其3D打印Tritanium后路腰椎椎間融合器，采用Stryker專有的Tritanium技術，現(xiàn)在該公司宣布其另一款3D打印設備Tritanium TL彎曲后腰椎保持器已從510（k）獲得FDA批準

3D打印脊柱植入物由固體和多孔結構組合而成，使用Stryker專有的3D打印技術AMagine同時構建。該技術的靈感來自于骨小梁的結構，其設計使植入物與身體的天然骨組織融合在一起。

Tritanium Technology還專為骨骼向內(nèi)生長和生物固定而設計，采用多孔鈦材料，旨在為細胞附著創(chuàng)造有利環(huán)境。該技術已經(jīng)證明骨細胞或成骨細胞在鈦表面滲透，附著和增殖。此外，與傳統(tǒng)的鈦材料相比，該材料可以吸收體液。

簡單來說，史賽克的3D打印產(chǎn)品可以模仿人體骨小梁的結構，植入人體后，可以讓自身的骨頭長入部分。

這個領域比較亮眼的創(chuàng)業(yè)公司則是SI-BONE，目前已上市。該公司的產(chǎn)品iFuse-3D是第一個用于骶髂關3D打印鈦種植體，在2017年獲得FDA上市批準。

SI-BONE開發(fā)了專有的3D打印技術，以開發(fā)植入物，其具有增強的多孔表面，類似于松質(zhì)骨的小梁結構和獨特的有孔設計; 這兩個特征相結合，形成一個促進骨骼生長，向內(nèi)生長，通過生長和關節(jié)內(nèi)融合的環(huán)境。它還利用了iFuse植入系統(tǒng)的三角形設計，該系統(tǒng)在超過26,000個程序中得到臨床驗證，并得到50多個同行評審的公共支持。

綜上所述，盡管國外3D打印產(chǎn)業(yè)的發(fā)展沒有如Ganter預測那樣突飛猛進，但是也可以發(fā)現(xiàn)近兩年3D打印在醫(yī)療行業(yè)應用進步不俗。

那么，國內(nèi)的情況如何呢？動脈網(wǎng)將在3D打印的下篇報道中進行詳細介紹，請持續(xù)關注！