作為進一步制備各類藥物制劑的活性成分，原料藥（active pharmaceutical ingredient, API）的穩(wěn)定供應在當今制藥行業(yè)的發(fā)展中具有十分重要的意義。受限于特定的加工技術(shù)與設備，絕大部分API只能在特定的工廠車間由經(jīng)過培訓的技術(shù)人員進行定時、定量的生產(chǎn)，與此同時也帶來儲存、運輸?shù)确矫娴某杀炯鞍踩珕栴}。除此之外，一些API還會受到生產(chǎn)供應鏈的制約，一旦出現(xiàn)上游產(chǎn)業(yè)原材料的供應不足，便會對后續(xù)API的合成帶來嚴重的影響。用于生產(chǎn)的硬件設施在籌備前期通常需要大量的資金與時間投入，如果出現(xiàn)重大事故造成生產(chǎn)線破壞，后期的重新配置也將面臨巨大的代價。

為此，人們開始研究逐步將集中化的大型生產(chǎn)模式轉(zhuǎn)變?yōu)榉稚⒒男⌒蜕a(chǎn)。早在上世紀八九十年代，研究人員便利用微細加工技術(shù)設計了板式及片式的連續(xù)流動微反應器裝置，由此更有效地控制反應的熱量及質(zhì)量轉(zhuǎn)移，提高其轉(zhuǎn)化效率及安全性。人們甚至可使用玻璃、塑料及紙張等材料制成的微型設備應用于臨床醫(yī)學診斷及遠程化學分析過程，在簡化測試手段的同時降低其成本。近年來發(fā)展的無機及有機聚合物材料3D打印技術(shù)更是克服了傳統(tǒng)加工制造方法的局限，研究人員可借助這一手段設計任意幾何形狀的化學反應器，從而提高化學反應的效率。

最近，英國格拉斯哥大學的Leroy Cronin教授結(jié)合3D打印技術(shù)設計了一種可封裝聚丙烯（PP）材料的反應容器，并基于數(shù)字化程序完成了中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑(±)-巴氯芬（baclofen）的自動化合成。這種設備包含相互貫通的五個不同形狀及大小的隔室，整個反應流程涉及3個不同的化學反應及萃取、過濾、蒸發(fā)等12個獨立的操作步驟。反應裝置的設計以及自動化合成過程均通過程序化編碼為數(shù)字化3D模型，隨后借助3D打印設備便可完成以上所有的操作。相關(guān)工作發(fā)表在 Science上。

作者將這種設計思路歸納為三個層面進行討論：首先是概念層，確定反應流程中涉及的化學反應及操作步驟，并設計相應的反應參數(shù)；隨后是數(shù)字層，將以上流程及參數(shù)轉(zhuǎn)化為定制的反應模塊，并建立3D計算機自動化設計（CAD）模型；最后是物理層，數(shù)字化3D模型通過3D打印設備完成實體轉(zhuǎn)化，并實現(xiàn)自動化合成過程。

圖1. 從概念到反應器的設計實現(xiàn)API自動化合成。

傳統(tǒng)的實驗室合成過程主要在玻璃容器中進行，作者發(fā)現(xiàn)PP材料在有機合成反應中表現(xiàn)出良好的兼容性，同時又是3D打印技術(shù)的理想材料，因而選擇PP作為制造反應容器的基本結(jié)構(gòu)材料。他們以這種材料制成的反應容器對中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑(±)-巴氯芬、抗驚厥藥物拉莫三嗪（lamotrigine）以及抗胃潰瘍和反酸藥物佐利咪啶（zolimidine）三種API的合成過程進行嘗試，前兩種API仍可保持十分理想的合成效率，因而用于進一步設計自動化合成過程。

圖2. 三種不同API在不同材料容器中的反應情況。

確定兩種API的反應流程后，他們將相應的組合方案與數(shù)字化3D模型建立映射關(guān)系，并將其拆分為一系列連續(xù)的模塊，每個模塊可通過3D打印設備打印出單個反應隔室。每個工藝模塊創(chuàng)建為數(shù)字化模型后還可通過OpenSCAD軟件進行適當?shù)膬?yōu)化，從而將反應容器設計成適合反應過程的幾何形狀。最終作者設計了一個包含18種不同形狀反應模塊的數(shù)據(jù)庫，每種模塊的接口可自由替換并相互銜接。

圖3. 不同形狀反應模塊的數(shù)據(jù)庫。

他們首先以(±)-巴氯芬為例對建立的模型進行考察，從商品化的4-氯肉桂酸甲酯1出發(fā)，1與硝基甲烷發(fā)生Michael加成得到4-硝基-3-（4-氯苯基）丁酸2，2在Ni催化劑的作用下發(fā)生硝基還原、內(nèi)酰胺環(huán)化，隨后在酸性條件下水解，以鹽酸鹽的形式得到商品化的(±)-巴氯芬。3步反應中涉及12個獨立的處理步驟，作者設計了5個反應模塊用于上述合成過程，即Michael加成、蒸發(fā)和乙醚萃取模塊，溶劑交換和還原反應模塊、相分離和過濾模塊、溶劑交換和水解反應模塊以及過濾模塊，每一個處理步驟都可以在設計的反應或純化模塊中進行。他們還通過類似的設計過程實現(xiàn)了拉莫三嗪的自動化合成。

圖4. (±)-巴氯芬的自動化合成。

Leroy Cronin教授結(jié)合3D打印技術(shù)設計的自動化合成反應器實現(xiàn)了API生產(chǎn)的分散化與小型化，人們不再需要復雜龐大的設備適應流水線合成，操作人員也無需特殊培訓，僅在辦公室內(nèi)借助一臺3D打印設備、一個常用的化學原料庫以及一套說明書便可輕松完成API的合成。借助這種自動化合成技術(shù)，人們在未來還可實現(xiàn)藥物的個性化定制。該設計理念可以大大降低藥物儲存、運輸?shù)确矫娈a(chǎn)生的成本，并由此提高藥品的供應效率及穩(wěn)定性，為制藥行業(yè)的發(fā)展帶來切實的經(jīng)濟與社會效益。

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